Cáncer y genética: por primera vez identifican cómo el ADN heredado define el riesgo y la evolución de un tumor
Investigadores de Cambridge y Edimburgo encontraron, en modelos animales, evidencia experimental directa de que el genoma heredado traza la trayectoria tumoral, con implicancias concretas para la prevención y los tratamientos oncológicos
Fumar daña el ADN. La radiación ultravioleta también. Pero detrás de esa certeza persistía una pregunta sin respuesta experimental directa: ¿por qué, ante el mismo daño, algunas personas desarrollan un tumor y otras no? Una nueva investigación ofrece la primera evidencia concreta de que parte de esa diferencia reside en los genes que cada persona hereda de sus padres.
Los genes heredados no solo condicionan rasgos visibles como el color de ojos o la estatura, sino que también podrían determinar qué mutaciones empujan a una célula hacia el cáncer, a qué velocidad lo hacen y qué caminos toma el tumor una vez que se instala.
Ese interrogante resistió durante mucho tiempo a los estudios en poblaciones humanas, que siempre cargan con una variable imposible de controlar: la enorme diversidad genética, ambiental y de estilo de vida entre personas. Un trabajo, realizado en modelos animales y publicado en la revista Nature, viene a zanjar esa dificultad con un diseño experimental novedoso.
El equipo coordinado por la Universidad de Cambridge, la Universidad de Edimburgo y otros centros de Europa y Estados Unidos expuso cuatro cepas genéticamente distintas de ratones a condiciones idénticas: la misma dosis de un carcinógeno hepático, la misma edad al momento de la exposición y el mismo entorno controlado. Con esos datos, los científicos analizaron casi 600 tumores y reconstruyeron de qué manera la herencia genética de cada cepa condicionó la evolución del cáncer con un nivel de detalle sin precedentes.
El agente utilizado para inducir los tumores fue la dietilnitrosamina, un compuesto presente en el humo del tabaco y en algunos alimentos procesados, capaz de provocar daño directo en el ADN de las células del hígado. Como cada ratón recibió una única dosis a los 15 días de vida bajo condiciones controladas, los investigadores pudieron eliminar prácticamente toda la variación ambiental que complica los estudios en humanos y aislar de ese modo el efecto puro de la herencia genética.
Sin importar la cepa, los tumores adquirieron casi sin excepción mutaciones en la vía MAPK, una cascada de señales moleculares que regula procesos tan básicos como la división celular y la diferenciación, y cuya alteración subyace a numerosos tipos de cáncer. Sin embargo, la herencia genética de cada cepa determinó cuál de los genes de esa vía acumulaba la mutación y, dentro de ese gen, cuál era el cambio preciso en la proteína resultante.
Esas diferencias entre cepas no pudieron atribuirse al tipo de daño que provocaba el carcinógeno ni al contexto inmediato de la secuencia de ADN, según se detalla en el estudio. La clave residía en cómo los genes heredados interactuaban con las mutaciones adquiridas durante el desarrollo del tumor.
Las cepas más susceptibles al cáncer, como la denominada C3H, tendían a transformarse con una única mutación conductora (esto es, una alteración genética que por sí sola tenía la capacidad de iniciar el proceso tumoral) y mostraban una pérdida mínima de subclones celulares en las primeras etapas del tumor, es decir, de las ramas celulares que competían entre sí durante el crecimiento tumoral.
Las más resistentes, en cambio, requerían dos o más eventos de ese tipo antes de que el tumor prosperara, lo que prolongaba notablemente el tiempo hasta la aparición de la enfermedad.
Pero la herencia genética no solo determinó qué mutaciones aparecían: también condicionó qué le ocurría al genoma completo a partir de ellas. Uno de los hallazgos más llamativos del trabajo tiene que ver con la duplicación del genoma, un fenómeno por el que una célula, en lugar de repartir su material genético de forma normal entre dos células hijas, lo duplicaba en su totalidad y lo retenía.
Este evento, asociado a cánceres humanos de peor pronóstico y documentado con mayor frecuencia en pacientes de ciertos grupos de ascendencia, ocurrió exclusivamente en la cepa más genéticamente divergente del experimento, denominada CAROLI, y únicamente en tumores impulsados por mutaciones en el gen Braf, que codifica una proteína clave dentro de la vía MAPK.
El estudio vincula esa propensión con una característica heredada. Los telómeros son regiones protectoras situadas en los extremos de los cromosomas, cuya función es preservar la integridad del material genético durante cada división celular.
En los animales de la cepa CAROLI, esas estructuras eran significativamente más cortas que en las demás cepas desde antes incluso de la exposición al carcinógeno, y esa fragilidad telomérica parece predisponerlos a fallos en la división celular que conducen a la duplicación completa del genoma.
El trabajo concluye que la predisposición hereditaria a esa fragilidad está vinculada, por un mecanismo concreto, a la duplicación del genoma inducida por el daño al ADN.
Tras esa duplicación, los tumores de CAROLI acumularon inestabilidades adicionales en forma de aneuploidías, esto es, ganancias o pérdidas de cromosomas enteros que alteran el equilibrio del material genético de la célula, con lo que replicaron trayectorias evolutivas bien documentadas en cánceres humanos.
