Identifican cómo atacar a la ameba come córneas, un parásito vinculado al mal uso de lentes de contacto
Un equipo del Instituto Morgridge catalogó 1.122 proteínas en las mitocondrias de Acanthamoeba castellanii. De ese total, 381 carecen de equivalente en el organismo humano y constituyen los blancos más prometedores para el desarrollo de fármacos
Vive en el agua del grifo, en el suelo de los parques y en el aire que respiramos. Acanthamoeba castellanii es un organismo unicelular de vida libre que habita prácticamente cualquier ambiente del planeta y que, en condiciones normales, no representa ningún peligro. Pero cuando llega al ojo humano, la situación cambia por completo.
La ameba destruye la córnea de manera progresiva y provoca una ceguera infecciosa sin tratamiento eficaz. Los fármacos disponibles son tóxicos, poco específicos y a menudo insuficientes. El principal factor de riesgo es el mal uso de lentes de contacto: usarlos al ducharse, al nadar o sin la higiene adecuada puede facilitar que la ameba alcance la superficie del ojo.
En los casos más graves, la cirugía es inevitable. “Es un gran desafío. La falta de diagnósticos fácilmente disponibles es un problema, y luego, incluso después de llegar al diagnóstico, no tenemos buenos fármacos. Nuestros medicamentos actuales no son específicos y son tóxicos, y simplemente necesitamos más opciones”, afirmó el Dr. Jonathan Stefely, investigador de metabolismo en el Instituto Morgridge y profesor asistente de química biomolecular en la Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Wisconsin, según el comunicado de prensa de la institución.
Sin un mapa detallado del funcionamiento interno del patógeno, diseñar fármacos eficaces y seguros era una tarea casi a ciegas. Ahora, un estudio publicado en la revista Cell traza, por primera vez, un inventario de alta precisión de las proteínas que operan dentro de las mitocondrias de Acanthamoeba, las estructuras celulares que actúan como centrales energéticas del organismo. El trabajo forma parte del MitoCarta Tree of Life Consortium, un proyecto colectivo concebido por el Dr. Vamsi Mootha, del Broad Institute, el Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard.
El resultado central del estudio es un catálogo llamado AcMitoCarta, con 1.122 proteínas mitocondriales definidas de forma experimental mediante purificación del organelo, espectrometría de masas y microscopía confocal. De ese total, 381 no tienen equivalentes en las mitocondrias humanas ni en las de la levadura de cerveza, organismo de referencia habitual en biología celular.
Estas proteínas exclusivas de la ameba son las candidatas más atractivas para nuevos fármacos: un medicamento que apunte a una molécula ausente en el organismo humano tiene muchas menos probabilidades de causar daño al paciente. “Lo que se ha demostrado históricamente es que si tienes una proteína diana en una vía bioquímica completamente exclusiva del microbio, es un mejor blanco que algo que tiene un homólogo en los humanos”, afirmó Stefely según el comunicado de prensa.
Para llegar a ese inventario, el equipo tuvo que resolver antes un problema previo: el genoma nuclear de Acanthamoeba estaba anotado con apenas un 52% de precisión. Con una técnica llamada secuenciación de ARN de lectura larga, que lee genes completos en lugar de fragmentos cortos, el equipo elevó esa precisión al 98% e identificó la ubicación exacta de casi 16.000 genes.
Las mitocondrias de Acanthamoeba no dependen exclusivamente del oxígeno para generar energía. Cuando este escasea o desaparece, la ameba activa rutas anaeróbicas, que prescinden del oxígeno para producir energía. Esta flexibilidad explica cómo el parásito logra sobrevivir en la córnea humana, un tejido donde el oxígeno puede ser escaso, sobre todo durante el sueño o detrás de lentes de contacto.
El estudio demostró que, bajo condiciones sin oxígeno, la ameba produce gas hidrógeno a través de la hidrogenasa HydA, una enzima localizada en sus propias mitocondrias que se activa en ausencia de oxígeno y se inactiva cuando este reaparece. Según se detalla en el estudio, esta capacidad no es exclusiva de la cepa de laboratorio: las líneas clínicas del parásito, derivadas de infecciones oculares humanas reales, también producen gas hidrógeno y mantienen activa esa vía.
La existencia de rutas anaeróbicas sin equivalente en el organismo humano convierte a estas vías en candidatas especialmente prometedoras para el diseño de tratamientos. El estudio evaluó el efecto de varios inhibidores químicos sobre distintas cepas de la ameba en condiciones normales de oxígeno y en anoxia.
Entre ellos, la nitazoxanida, un antiparasitario ya aprobado, bloquea la piruvato ferredoxina oxidorreductasa, una proteína central en la cadena de reacciones que permite a la ameba generar energía sin oxígeno. El fármaco mostró actividad significativa incluso bajo anoxia estricta, lo que confirma la relevancia funcional de esa vía como blanco terapéutico, según el estudio.
Stefely planea analizar cada proteína exclusiva de Acanthamoeba en conjuntos pequeños, con el objetivo de asignar funciones a cada uno de esos blancos potenciales, según el comunicado de prensa, siendo que el catálogo completo está disponible en mitocarta.org para que otros equipos científicos puedan utilizarlo como punto de partida.
