Investigadores de Cambridge y Edimburgo encontraron, en modelos animales, evidencia experimental directa de que el genoma heredado traza la trayectoria tumoral, con implicancias concretas para la prevenci\u00f3n y los tratamientos oncol\u00f3gicos<\/strong><\/p>\n Fumar da\u00f1a el ADN. La radiaci\u00f3n ultravioleta tambi\u00e9n. Pero detr\u00e1s de esa certeza persist\u00eda una pregunta sin respuesta experimental directa: \u00bfpor qu\u00e9, ante el mismo da\u00f1o, algunas personas desarrollan un tumor y otras no? Una nueva investigaci\u00f3n ofrece la primera evidencia concreta de que parte de esa diferencia reside en los genes que cada persona hereda de sus padres.<\/p>\n Los genes heredados no solo condicionan rasgos visibles como el color de ojos o la estatura, sino que tambi\u00e9n podr\u00edan determinar qu\u00e9 mutaciones empujan a una c\u00e9lula hacia el c\u00e1ncer, a qu\u00e9 velocidad lo hacen y qu\u00e9 caminos toma el tumor una vez que se instala.<\/p>\n Ese interrogante resisti\u00f3 durante mucho tiempo a los estudios en poblaciones humanas, que siempre cargan con una variable imposible de controlar: la enorme diversidad gen\u00e9tica, ambiental y de estilo de vida entre personas. Un trabajo, realizado en modelos animales y publicado en la revista Nature, viene a zanjar esa dificultad con un dise\u00f1o experimental novedoso.<\/p>\n El equipo coordinado por la Universidad de Cambridge, la Universidad de Edimburgo y otros centros de Europa y Estados Unidos expuso cuatro cepas gen\u00e9ticamente distintas de ratones a condiciones id\u00e9nticas: la misma dosis de un carcin\u00f3geno hep\u00e1tico, la misma edad al momento de la exposici\u00f3n y el mismo entorno controlado. Con esos datos, los cient\u00edficos analizaron casi 600 tumores y reconstruyeron de qu\u00e9 manera la herencia gen\u00e9tica de cada cepa condicion\u00f3 la evoluci\u00f3n del c\u00e1ncer con un nivel de detalle sin precedentes.<\/p>\n El agente utilizado para inducir los tumores fue la dietilnitrosamina, un compuesto presente en el humo del tabaco y en algunos alimentos procesados, capaz de provocar da\u00f1o directo en el ADN de las c\u00e9lulas del h\u00edgado. Como cada rat\u00f3n recibi\u00f3 una \u00fanica dosis a los 15 d\u00edas de vida bajo condiciones controladas, los investigadores pudieron eliminar pr\u00e1cticamente toda la variaci\u00f3n ambiental que complica los estudios en humanos y aislar de ese modo el efecto puro de la herencia gen\u00e9tica.<\/p>\n Sin importar la cepa, los tumores adquirieron casi sin excepci\u00f3n mutaciones en la v\u00eda MAPK, una cascada de se\u00f1ales moleculares que regula procesos tan b\u00e1sicos como la divisi\u00f3n celular y la diferenciaci\u00f3n, y cuya alteraci\u00f3n subyace a numerosos tipos de c\u00e1ncer. Sin embargo, la herencia gen\u00e9tica de cada cepa determin\u00f3 cu\u00e1l de los genes de esa v\u00eda acumulaba la mutaci\u00f3n y, dentro de ese gen, cu\u00e1l era el cambio preciso en la prote\u00edna resultante.<\/p>\n Esas diferencias entre cepas no pudieron atribuirse al tipo de da\u00f1o que provocaba el carcin\u00f3geno ni al contexto inmediato de la secuencia de ADN, seg\u00fan se detalla en el estudio. La clave resid\u00eda en c\u00f3mo los genes heredados interactuaban con las mutaciones adquiridas durante el desarrollo del tumor.<\/p>\n Las cepas m\u00e1s susceptibles al c\u00e1ncer, como la denominada C3H, tend\u00edan a transformarse con una \u00fanica mutaci\u00f3n conductora (esto es, una alteraci\u00f3n gen\u00e9tica que por s\u00ed sola ten\u00eda la capacidad de iniciar el proceso tumoral) y mostraban una p\u00e9rdida m\u00ednima de subclones celulares en las primeras etapas del tumor, es decir, de las ramas celulares que compet\u00edan entre s\u00ed durante el crecimiento tumoral.<\/p>\n Las m\u00e1s resistentes, en cambio, requer\u00edan dos o m\u00e1s eventos de ese tipo antes de que el tumor prosperara, lo que prolongaba notablemente el tiempo hasta la aparici\u00f3n de la enfermedad.<\/p>\n Pero la herencia gen\u00e9tica no solo determin\u00f3 qu\u00e9 mutaciones aparec\u00edan: tambi\u00e9n condicion\u00f3 qu\u00e9 le ocurr\u00eda al genoma completo a partir de ellas. Uno de los hallazgos m\u00e1s llamativos del trabajo tiene que ver con la duplicaci\u00f3n del genoma, un fen\u00f3meno por el que una c\u00e9lula, en lugar de repartir su material gen\u00e9tico de forma normal entre dos c\u00e9lulas hijas, lo duplicaba en su totalidad y lo reten\u00eda.<\/p>\n Este evento, asociado a c\u00e1nceres humanos de peor pron\u00f3stico y documentado con mayor frecuencia en pacientes de ciertos grupos de ascendencia, ocurri\u00f3 exclusivamente en la cepa m\u00e1s gen\u00e9ticamente divergente del experimento, denominada CAROLI, y \u00fanicamente en tumores impulsados por mutaciones en el gen Braf, que codifica una prote\u00edna clave dentro de la v\u00eda MAPK.<\/p>\n El estudio vincula esa propensi\u00f3n con una caracter\u00edstica heredada. Los tel\u00f3meros son regiones protectoras situadas en los extremos de los cromosomas, cuya funci\u00f3n es preservar la integridad del material gen\u00e9tico durante cada divisi\u00f3n celular.<\/p>\n En los animales de la cepa CAROLI, esas estructuras eran significativamente m\u00e1s cortas que en las dem\u00e1s cepas desde antes incluso de la exposici\u00f3n al carcin\u00f3geno, y esa fragilidad telom\u00e9rica parece predisponerlos a fallos en la divisi\u00f3n celular que conducen a la duplicaci\u00f3n completa del genoma.<\/p>\n El trabajo concluye que la predisposici\u00f3n hereditaria a esa fragilidad est\u00e1 vinculada, por un mecanismo concreto, a la duplicaci\u00f3n del genoma inducida por el da\u00f1o al ADN.<\/p>\n Tras esa duplicaci\u00f3n, los tumores de CAROLI acumularon inestabilidades adicionales en forma de aneuploid\u00edas, esto es, ganancias o p\u00e9rdidas de cromosomas enteros que alteran el equilibrio del material gen\u00e9tico de la c\u00e9lula, con lo que replicaron trayectorias evolutivas bien documentadas en c\u00e1nceres humanos.<\/p>\n