Cient\u00edficos h\u00fangaros identificaron una vulnerabilidad estructural en el genoma de referencia GRCh38 que genera diagn\u00f3sticos equivocados de forma sistem\u00e1tica cuando se emplean programas automatizados<\/strong><\/p>\n Cada vez que un m\u00e9dico solicita un an\u00e1lisis gen\u00e9tico, el resultado depende de una comparaci\u00f3n: la secuencia del paciente se coteja con un genoma de referencia, una suerte de plantilla est\u00e1ndar que los programas inform\u00e1ticos utilizan para detectar variantes. Lo que pocos saben es que esa plantilla, denominada GRCh38 y aceptada internacionalmente, no representa un promedio estad\u00edstico de la humanidad. Cerca del 70% de su contenido proviene del material gen\u00e9tico de un \u00fanico hombre an\u00f3nimo de Buffalo, en el estado de Nueva York. El problema que eso genera ya no es solo te\u00f3rico y podr\u00eda condicionar el futuro de la medicina preventiva.<\/p>\n Un equipo de la Universidad Semmelweis, en Budapest, examin\u00f3 los genomas completos de 20 adultos sanos y descubri\u00f3 que los programas de an\u00e1lisis automatizado clasificaron variantes gen\u00e9ticas normales como graves alteraciones funcionales en el 100% de los casos. El error no proven\u00eda de los participantes ni de una falla del programa en s\u00ed mismo, sino de la referencia contra la cual se comparaban sus datos: en determinados puntos del genoma, la plantilla GRCh38 contiene alelos minoritarios, versiones de un gen que son extremadamente raras en la poblaci\u00f3n general. Cuando el programa detecta que el paciente porta la versi\u00f3n com\u00fan y sana, la interpreta como una desviaci\u00f3n y dispara una alarma falsa.<\/p>\n Los hallazgos se describen en un estudio publicado en la revista GeroScience, donde los investigadores advierten que esta vulnerabilidad estructural podr\u00eda convertirse en un obst\u00e1culo cr\u00edtico si la medicina preventiva avanza, como se espera, hacia el cribado gen\u00f3mico a gran escala.<\/p>\n \u201cSi el mapa no ofrece una imagen integral de la diversidad gen\u00e9tica humana, entonces, sin supervisi\u00f3n experta y confiando \u00fanicamente en ciertos datos automatizados, podr\u00edamos confundir rasgos sanos con defectos\u201d, afirm\u00f3 Gyula Rich\u00e1rd Nagy, genetista cl\u00ednico y profesor asociado del Departamento de Obstetricia y Ginecolog\u00eda de la Universidad Semmelweis, seg\u00fan el comunicado de prensa de la instituci\u00f3n.<\/p>\n El estudio identific\u00f3 tres genes concretos donde la referencia GRCh38 induce errores sistem\u00e1ticos. Los investigadores describen dos mecanismos que denominan \u201cefecto espejo\u201d y \u201cparadoja del pseudog\u00e9n\u201d.<\/p>\n El efecto espejo se produce cuando la referencia contiene una inserci\u00f3n minoritaria, esto es, un fragmento de ADN adicional que la mayor\u00eda de la poblaci\u00f3n no porta. Al comparar la secuencia de un paciente sano con esa plantilla, el proceso automatizado que coteja ambas secuencias introduce un hueco artificial para forzar la correspondencia y clasifica el resultado como una p\u00e9rdida de material gen\u00e9tico inexistente.<\/p>\n Eso fue lo que ocurri\u00f3 en el gen SLC37A4, cuya inactivaci\u00f3n completa en ambas copias del cromosoma causa la enfermedad de almacenamiento de gluc\u00f3geno tipo Ib, un trastorno metab\u00f3lico grave de inicio infantil. En los veinte participantes, el programa se\u00f1al\u00f3 una variante de alto impacto que en realidad no exist\u00eda. Algo similar sucedi\u00f3 con el gen CIMIP2A, donde el sistema gener\u00f3 falsas alertas de infertilidad masculina en individuos reproductivamente sanos.<\/p>\n La paradoja del pseudog\u00e9n, por su parte, aparece cuando un gen qued\u00f3 inactivo a lo largo de la evoluci\u00f3n humana, pero la referencia conserva una versi\u00f3n ancestral todav\u00eda funcional. En el gen GPR33, el programa detect\u00f3 correctamente un cod\u00f3n de parada, una se\u00f1al molecular que ordena detener la lectura de ese gen, aunque no reconoci\u00f3 que esa se\u00f1al constituye el estado normal de toda la especie.<\/p>\n El resultado fue que una variante universal se etiquet\u00f3 como una mutaci\u00f3n severa, como si el gen se hubiera da\u00f1ado, cuando en realidad lleva inactivo miles de a\u00f1os. \u201cEl estudio demuestra as\u00ed una vulnerabilidad bioinform\u00e1tica importante\u201d, destac\u00f3 Bal\u00e1zs Gy\u0151rffy, director del Departamento de Bioinform\u00e1tica de la Universidad Semmelweis y otro de los autores principales del trabajo, seg\u00fan el comunicado de prensa.<\/p>\n Los laboratorios cl\u00ednicos mitigan estos errores mediante un paso adicional: especialistas revisan manualmente las variantes se\u00f1aladas por el programa y las comparan con bases de datos poblacionales como gnomAD, que registran la frecuencia real de cada variante en distintas comunidades. Esa verificaci\u00f3n confirm\u00f3 que las tres alertas marcadas en los veinte participantes correspond\u00edan, en realidad, a variantes dominantes y benignas en la poblaci\u00f3n.<\/p>\n Sin embargo, esa correcci\u00f3n manual funciona solo mientras el volumen de an\u00e1lisis sea manejable. Si la medicina preventiva avanza hacia el cribado gen\u00f3mico poblacional, es decir, el an\u00e1lisis masivo del ADN de poblaciones enteras, la revisi\u00f3n caso por caso se convertir\u00eda en un cuello de botella capaz de frenar la expansi\u00f3n del sistema. \u201cEsta correcci\u00f3n crear\u00eda un obst\u00e1culo insostenible en caso de un mayor n\u00famero de cribados\u201d, advirti\u00f3 Nagy seg\u00fan el comunicado de prensa.<\/p>\n El trabajo tambi\u00e9n se\u00f1ala un riesgo te\u00f3rico adicional que requiere validaci\u00f3n emp\u00edrica en el futuro: la posibilidad de que se produzcan falsos negativos. Si una variante patog\u00e9nica real coincide por azar con el alelo minoritario presente en la referencia, el sistema la clasificar\u00eda como estado normal y la dejar\u00eda fuera del an\u00e1lisis. Seg\u00fan se detalla en el estudio, \u201cel alelo causante de la enfermedad podr\u00eda quedar oculto del an\u00e1lisis posterior y ser completamente ignorado durante el cribado\u201d.<\/p>\n Los autores proponen que la soluci\u00f3n de fondo no reside en seguir parcheando las alarmas falsas una vez que se producen, sino en cambiar la plantilla misma. La alternativa es el pangenoma, una referencia que, en lugar de representar el ADN como una \u00fanica secuencia lineal, incorpora las variantes de m\u00faltiples individuos gen\u00e9ticamente diversos en una estructura ramificada.<\/p>\n De ese modo, la secuencia de un paciente se compara contra un abanico de caminos posibles y no contra una sola l\u00ednea, lo cual eliminar\u00eda estos errores desde el origen. El pangenoma humano de referencia ya existe como herramienta computacional y fue presentado en 2023 como borrador. Pero su uso cl\u00ednico de rutina a\u00fan no se concret\u00f3.<\/p>\n \u201cLa cuesti\u00f3n clave para el futuro es en qu\u00e9 medida la tecnolog\u00eda de la informaci\u00f3n podr\u00e1 mantenerse al ritmo de los avances de la medicina. Los sistemas inform\u00e1ticos cotidianos simplemente no pueden soportar el uso diario de bases de datos tan masivas\u201d, se\u00f1al\u00f3 Gy\u0151rffy seg\u00fan el comunicado de prensa.<\/p>\n