Cient\u00edficos de MD Anderson demostraron, en modelos animales, que modificar el ecosistema intestinal duplic\u00f3 la circulaci\u00f3n del f\u00e1rmaco en sangre y prolong\u00f3 la supervivencia en modelos de laboratorio de cuatro tipos de tumores<\/strong><\/p>\n Desde hace d\u00e9cadas, la quimioterapia basada en nanopart\u00edculas enfrenta un obst\u00e1culo que limita su eficacia: el h\u00edgado intercepta y elimina del torrente sangu\u00edneo gran parte del f\u00e1rmaco antes de que llegue al tumor. Investigadores de The University of Texas MD Anderson Cancer Center identificaron que la microbiota intestinal, ese conjunto de bacterias y microorganismos que habitan el intestino, regula directamente cu\u00e1nto tiempo circulan esos f\u00e1rmacos en el organismo.<\/p>\n A partir de ese hallazgo, realizado en modelos animales (ratones), lograron duplicar el tiempo de circulaci\u00f3n de la quimioterapia nanoparticulada, aumentar su acumulaci\u00f3n en los tumores y prolongar la supervivencia en modelos de laboratorio de cuatro tipos distintos de c\u00e1ncer. Lo que durante a\u00f1os se trat\u00f3 como un problema de dise\u00f1o farmacol\u00f3gico result\u00f3 tener una respuesta inesperada en el ecosistema microbiano del intestino.<\/p>\n Con solo reconfigurar las bacterias intestinales mediante un antibi\u00f3tico de uso habitual, el tiempo que el f\u00e1rmaco permanec\u00eda activo en sangre se duplic\u00f3. El estudio fue publicado en la revista Nature Materials y estuvo liderado por Betty Kim, profesora de neurocirug\u00eda; Wen Jiang, profesor asociado de oncolog\u00eda radioter\u00e1pica; y Jennifer Wargo, profesora de oncolog\u00eda quir\u00fargica y medicina gen\u00f3mica, los tres de MD Anderson.<\/p>\n El equipo desarroll\u00f3 el trabajo en el marco del Platform for Innovative Microbiome and Translational Research (PRIME-TR, programa colaborativo de MD Anderson), y representa la primera demostraci\u00f3n de que la microbiota intestinal puede incidir en la forma en que la quimioterapia se distribuye f\u00edsicamente en el cuerpo.<\/p>\n Los f\u00e1rmacos de quimioterapia nanoparticulada, cuya formulaci\u00f3n consiste en empaquetar el agente activo dentro de portadores microsc\u00f3picos \u2014como liposomas o part\u00edculas de alb\u00famina\u2014, se emplean para tratar c\u00e1nceres de mama, ovario y p\u00e1ncreas, entre otros. Su mayor limitaci\u00f3n reside en que la mayor parte del f\u00e1rmaco nunca llega al tumor: las c\u00e9lulas de Kupffer, macr\u00f3fagos residentes en el h\u00edgado que act\u00faan como filtros inmunes del torrente sangu\u00edneo, lo eliminan de forma agresiva antes de que alcance su destino.<\/p>\n El v\u00ednculo entre el intestino y esas c\u00e9lulas hep\u00e1ticas pasa por una familia de mol\u00e9culas llamadas \u00e1cidos biliares, compuestos naturales que se producen cuando las bacterias intestinales procesan la bilis y que, al llegar al h\u00edgado, mantienen a las c\u00e9lulas de Kupffer en un estado activo y dispuesto a engullir part\u00edculas.<\/p>\n Cuando los investigadores administraron metronidazol, un antibi\u00f3tico aprobado por la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) con un historial cl\u00ednico consolidado, los niveles de ciertas bacterias intestinales cayeron. Con ellas, se redujeron tambi\u00e9n los \u00e1cidos biliares, y las c\u00e9lulas de Kupffer pasaron a un estado silencioso, con menor capacidad para filtrar part\u00edculas del torrente sangu\u00edneo.<\/p>\n El resultado fue que esas c\u00e9lulas hep\u00e1ticas retuvieron menos part\u00edculas del f\u00e1rmaco, lo que se tradujo en una circulaci\u00f3n m\u00e1s prolongada de la quimioterapia, mayor acumulaci\u00f3n en el tumor y una desaceleraci\u00f3n del crecimiento tumoral con supervivencia prolongada en modelos de laboratorio de c\u00e1ncer de colon, mama, melanoma y p\u00e1ncreas.<\/p>\n \u201cDurante d\u00e9cadas, los cient\u00edficos intentaron abordar la agresividad con que el h\u00edgado filtra los nanomedicamentos redise\u00f1ando los propios f\u00e1rmacos. Nuestra investigaci\u00f3n muestra que la biolog\u00eda del organismo, espec\u00edficamente la microbiota intestinal, es tan importante como el dise\u00f1o de la part\u00edcula\u201d, afirm\u00f3 Wen Jiang, profesor asociado de oncolog\u00eda radioter\u00e1pica en MD Anderson, seg\u00fan el comunicado de prensa.<\/p>\n \u201cEste es el primer estudio que demuestra que la microbiota intestinal puede impactar directamente en la quimioterapia, lo que abre una estrategia completamente nueva para potenciar el tratamiento del c\u00e1ncer\u201d.<\/p>\n Un punto central del trabajo fue demostrar que el beneficio lo genera la microbiota en s\u00ed misma y no el antibi\u00f3tico residual. Para eso, los investigadores realizaron un trasplante de microbiota fecal, procedimiento que consiste en transferir comunidades de microorganismos intestinales de ratones donantes tratados con metronidazol a modelos receptores sin microbiota propia, sin que el material transferido contuviera antibi\u00f3tico detectable. Pese a esa ausencia, los receptores mostraron la misma mejora en la llegada del f\u00e1rmaco al tumor que se hab\u00eda observado en el grupo original.<\/p>\n El an\u00e1lisis del material gen\u00e9tico de las c\u00e9lulas del h\u00edgado revel\u00f3, adem\u00e1s, un desplazamiento en las poblaciones de c\u00e9lulas de Kupffer: pasaron de un estado activo, orientado a engullir part\u00edculas, a uno en reposo.<\/p>\n El estudio de los metabolitos presentes en el organismo identific\u00f3, al mismo tiempo, reducciones en la disponibilidad de \u00e1cidos biliares que depend\u00edan directamente de la composici\u00f3n de la microbiota. En otras palabras, la microbiota define el estado funcional de las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas que deciden cu\u00e1nta quimioterapia llega al tumor, y ese estado puede transferirse de un organismo a otro.<\/p>\n Esto se suma a una l\u00ednea de investigaci\u00f3n del Laboratorio Wargo y PRIME-TR que ya hab\u00eda demostrado que la microbiota intestinal puede potenciar la eficacia de la inmunoterapia al reactivar el sistema inmune contra las c\u00e9lulas cancerosas. La distinci\u00f3n con el nuevo hallazgo es que el mecanismo ahora documentado opera de forma independiente de las defensas inmunes: act\u00faa sobre c\u00f3mo el organismo absorbe, distribuye y elimina el f\u00e1rmaco, sin involucrar la respuesta inmunitaria.<\/p>\n El metronidazol ya cuenta con aprobaci\u00f3n regulatoria, lo que lo convierte en un candidato cercano para ser evaluado en combinaci\u00f3n con quimioterapia nanoparticulada en ensayos cl\u00ednicos. \u201cLa depuraci\u00f3n hep\u00e1tica no es una restricci\u00f3n fisiol\u00f3gica fija, sino un estado din\u00e1mico que puede modularse a trav\u00e9s de la microbiota\u201d, se\u00f1al\u00f3 Jennifer Wargo, profesora de oncolog\u00eda quir\u00fargica y medicina gen\u00f3mica en MD Anderson, seg\u00fan el comunicado de prensa.<\/p>\n